1. วัตถุประสงค์
เป้าหมายของการศึกษาวิจัยทางคลินิกนี้เพื่อตรวจสอบความปลอดภัย และประสิทธิภาพในการใช้ Molnupiravir เพื่อรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบในแมว (FIP) ในรายงานนี้เราจะนำเสนอถึงวิธีการในการศึกษาวิจัย, ข้อมูลคลินิกวิจัยในการรักษาจริง, และข้อสรุปของประสิทธิภาพในการใช้ Molnupiravir ด้วยยาแบบทานในการรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบ (FIP) ในงานวิจัยนี้
2. บทนำ
มีรายงานเพิ่มขึ้นเรื่อยๆทั่วโลก ตั้งแต่ปี 2019 เกี่ยวกับภาวะการดื้อยา GS-441524 ในการรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบในแมว (FIP) โดยเฉพาะในน้องแมวที่เป็น FIP ระบบประสาท
ปัจจุบันภาวการณ์ดื้อยาสามารถแก้ไขได้เพียง 2 วิธี ดังนี้:
1) เพิ่มปริมาณโดสยา GS-441524 ขึ้นเรื่อยๆ ไปจนถึงระดับของเหลวในร่างกายที่สามารถรักษาได้ และพ้นภาวการณ์ดื้อยา
2) สามารถแก้ไขได้ด้วย ใช้ยาปฏิชีวนะอื่นที่มีกลไกในการต้านไวรัส FIP ไม่ว่าจะเป็นยาปฏิชีวนะในการรักษาอย่างเดียวเลย หรือว่าใช้ร่วมกับ GS-441524
ในปัจจุบัน วิธีการที่ 1 เป็นที่นิยมเลือกใช้ในการรักษามากที่สุด และได้ประสิทธิภาพมากกว่า อย่างไรก็ตาม ภาวการณ์ดื้อยานี้อาจมีโอกาสสูงที่จะต้องปรับเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ และเป็นการเพิ่มภาระค่าใช้จ่ายให้กับเจ้าของ รวมไปถึงความเจ็บที่เพิ่มจนมากเกินไปสำหรับน้องแมว
ในกรณีเหล่านี้ เราจึงได้ทำการศึกษาวิจัยทางเลือกในการรักษาอื่นเพิ่มเติม สาเหตุที่เราเลือก Molnupiravir มาวิจัยในครั้งนี้เพราะ เป็นที่นิยมและจัดจำหน่ายเชิงพาณิชย์ในการรักษาทางเลือกที่มีประสิทธิภาพ และเป็นอาหารเสริมสำหรับ GS-441524
Monulpiravir เป็น Isopropylester โปร-ดรักของอนุพันธ์ของ เอ็น4-ไฮดรอกซีไซติดีน (N4-hydroxycytidine) ซึ่งสามารถยับยั้งการแพร่กระจายของไวรัส FIP โดยการรวมเข้ากับจีโนมของไวรัส RNA นำไปสู่การสะสมไวรัสกลายพันธุ์ หรือ viral error catastrophe ซึ่งทำให้ไวรัส FIP เปลี่ยนเป็นสายพันธุ์ไม่เป็นอันตรายต่อแมวในที่สุด
Beta-d-N4-hydroxycytidine ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ใน Molnupiravir มีอยู่ 2 รูปแบบคือ tautomers ในรูปแบบหนึ่ง ทำหน้าที่เป็นไซทิดีนด้วยพันธะเดี่ยวระหว่างคาร์บอนกับหมู่ N-OH ในอีกรูปแบบหนึ่งซึ่งเลียนแบบยูริดีน จะมีออกซีมที่มีพันธะคู่ระหว่างคาร์บอนกับหมู่ N-OH ในการปรากฏตัวของ beta-d-N4-hydroxycytidine RNA polymerase ที่ขึ้นกับ RNA ของไวรัสจะอ่านว่าเป็น uridine แทน cytidine และใส่ adenosine แทน guanosine การสลับไปมาระหว่างรูปแบบทำให้เกิดความไม่สอดคล้องกันระหว่างการถอดความ ซึ่งส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์จำนวนมากในจีโนมของไวรัสและการหยุดจำลองแบบของไวรัส
3. วิธีการทดลอง
เราได้ทำการทดลองนี้ในแมวที่พบเชื้อ FIP จำนวนทั้งหมด 34 ตัว โดยมีอายุตั้งแต่ 5-96 เดือน
ในจำนวนแมวทั้ง 34 ตัวนี้ มีน้องแมว 21 ตัว (คิดเป็น 62%) มีการกำเริบของโรค และอีก 12 ตัว เป็นน้องแมวที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น FIP ในน้องแมวทั้งหมดนี้ได้รับการวินิจฉัยโรคทั้งสองรูปแบบคือ แบบแห้ง และแบบเปียก โดยน้องแมว 12 ตัวในการทดลองมีอาการทางระบบตา และระบบประสาท เนื่องจากการใช้ยาที่ไม่ได้รับการควบคุมดูแล จากกลุ่มคนขายยาไม่มีจริยธรรม
ปริมาณการให้ยา Molnupiravir ในการทดลองทางคลินิกนี้คือ
FIP แบบไม่ขึ้นตาและระบบประสาท: 10mg/kg PO SID [ให้ยาแบบทานวันละหนึ่งครั้ง]
FIP แบบขึ้นตาและระบบประสาท: 20mg/kg PO SID [ให้ยาแบบทานวันละหนึ่งครั้ง]
การทดลองแบ่งออกเป็น 3 ระยะในการป้อนยา โดยในแต่ละระยะใช้เวลาทั้งหมด 30 วัน โดยจะตรวจเลือดทุก 30 วันหลังครบระยะการรักษาในแต่ละระยะ ในรายงานการวิจัยนี้ เราจะสรุปผลลัพธ์การรักษาด้วย Molnupiravir
ตารางที่ 1 แบ่งประเภทการรักษาตามกลุ่มอาการของน้องแมวแต่ละตัว โดยในแต่ละตัวจะได้รับปริมาณยาในปริมาณที่แตกต่างกันตามน้ำหนัก แล้วกลุ่มอาการ โดยก่อนทำการรักษา น้องแมวทุกตัวต้องทำการตรวจเลือดก่อน และจำเป็นต้องตรวจเลือดอีกครั้งหลังได้รับการรักษาครบ 30 วัน เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงต่อไป
| Cat's Age | Cat's Weight (Kg) | FIP Type | Status | Start of treatment |
MT001 | 4 | 3.7 | Neurological | Relapse | June 2022 |
MT002 | 2 | 3 | Neurological | Relapse | June 2022 |
MT003 | 2 | 0.74 | Wet | New FIP Case | July 2022 |
MT004 | 9 | 2.5 | Wet | New FIP Case | July 2022 |
MT005 | 1 | 4 | Ocular & Neurological | Relapse | July 2022 |
MT006 | 2 | 4.3 | Wet | Not responding/ Slow progress to GS treatment | July 2022 |
MT007 | 3 | 3.8 | Neurological | Not responding/ Slow progress to GS treatment | July 2022 |
MT008 | 4 | 1.6 | Dry | New FIP Case | July 2022 |
MT009 | 5 | 2.2 | Wet | New FIP Case | August 2022 |
MT010 | 11 | 5.8 | Wet | Not responding/ Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT011 | 2 | 4.1 | Neurological | Relapse | August 2022 |
MT012 | 10 | 1.8 | Neurological | New FIP Case | August 2022 |
MT013 | 2 | 3.8 | Wet | New FIP Case | August 2022 |
MT014 | 2 | 2.9 | Dry | New FIP Case | August 2022 |
MT015 | 3.5 | 2.9 | Ocular & Neurological | Relapse | August 2022 |
MT016 | 5 | 5.8 | Dry | Not responding/ Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT017 | 2 | 2.8 | Wet | Not responding/ Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT018 | 2 | 3.4 | Wet | Relapse | August 2022 |
MT019 | 2 | 4.1 | Dry | Relapse | August 2022 |
MT020 | 1 | 4.9 | Wet | New FIP Case | August 2022 |
MT021 | 2 | 4.2 | Neurological | Relapse | August 2022 |
MT022 | 3 | 3.2 | Wet | Relapse | August 2022 |
MT023 | 2.9 | 4.2 | Wet | New FIP Case | August 2022 |
MT024 | 4 | 5.8 | Wet | Not responding/ Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT025 | 1.5 | 3.4 | Neurological | Not responding/ Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT026 | 1 | 1.4 | Neurological | New FIP Case | August 2022 |
MT027 | 2 | 2 | Neurological | Relapse | August 2022 |
MT028 | 2 | 1.4 | Wet | Relapse | August 2022 |
MT029 | 4 | 0.5 | Dry | New FIP Case | August 2022 |
MT030 | 2 | 4.9 | Dry | Not responding/ Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT031 | 2 | 5 | Wet | Not responding/ Slow progress to GS treatment | September 2022 |
MT032 | 9 | 4 | Dry | New FIP Case | September 2022 |
MT033 | 9 | 5.4 | Wet | New FIP Case | September 2022 |
MT034 | 1 | 2.9 | Neurological | New FIP Case | September 2022 |
ตารางที่ 1-3: จำนวนแมวทั้งหมดที่เข้าร่วมการรักษาด้วย Monulpiravir
4. ผลลัพธ์ และ บทวิเคราะห์
4.1 น้องแมวที่ยังรักษาอยู่
ระหว่างทดลองการรักษา เจ้าของแมวจำนวน 16 ราย ตัดสินใจหยุดการรักษาด้วย Molnupiravir เนื่องด้วยสาเหตุหลายประการ ในจำนวนนี้ เจ้าของน้องแมวจำนวน 12 ราย ตัดสินใจยุติการรักษา เนื่องจากน้องแมวไม่มีอาการคืบหน้าหลังจากใช้ Monulpiravir (Figure A & B) และในจำนวนหนึ่งศูนย์เสียน้องแมวระหว่างการรักษาด้วย Monulpiravir (Figure C); เจ้าของน้องแมว 2 รายได้ตัดสินใจยุติการรักษา ภายในระยะเวลา 2 สัปดาห์ เพราะไม่เห็นน้องแมวมีอาการดีขึ้นเช่นกัน; เจ้าของน้องแมว 1 รายยุติการรักษา เนื่องจากน้องแมวมีปัญหาไต และในจำนวนนี้เจ้าของน้องแมว 1 รายตัดสืนใจยุติการรักษา โดยไม่แจ้งรายละเอียด
4.2 ผลการรักษา
จากแมว 18 ตัวที่ทำการทดลองต่อเนื่อง มีแมวสามตัวเสียชีวิต (MT001, MT007) หรือถูกการุณยฆาต (MT033) ภายในสัปดาห์แรกของการรักษาเนื่องจากโรคร้ายแรงและภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ และตัวที่สี่ (MT005) เสียชีวิตหลังการรักษา 4 สัปดาห์เนื่องจาก สันนิษฐานว่าไม่เกี่ยวกับโรคตา แมวที่เหลืออีก 14 ตัวยังคงรักษาตามขั้นตอนที่วางแผนไว้ แมวทั้ง 14 ตัวยังคงมีสุขภาพดี ณ เวลาที่เผยแพร่นี้ (ธันวาคม 2565) หลังจากการรักษาอย่างน้อย 2 ระยะ
การตอบสนองทางคลินิกของแมว 14 ตัวที่เสร็จสิ้นการรักษานั้นน่าทึ่งมากในช่วงสองสามวันแรก จากนั้นความคืบหน้าก็หยุดนิ่งเมื่อการรักษาดำเนินไป แมวกลับมามีระดับกิจกรรมอีกครั้งเมื่อการรักษาเริ่มต้นขึ้น แต่ไม่ได้แสดงความอยากอาหารที่ดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด เชื่อกันว่าเกิดจากความขมของมอลนูพิราเวียร์ที่ทำให้แมว FIP ที่กำลังรักษาอยู่ไม่สมประกอบ สำหรับแมวที่มี FIP พรั่งพรู ของเหลวในช่องท้องจะหายไปในช่วง 1-2 สัปดาห์ แมวที่มีอาการหายใจลำบาก (MT018, MT022) ตอบสนองต่อการรักษาอย่างรวดเร็วและไม่ปรากฏอีกต่อไปหลังจาก 5-7 วันของการรักษา สัญญาณของโรคตา (MT015 และ MT005) หายไปใน 3-6 วัน
แมวทั้ง 14 ตัวมีลักษณะภายนอกปกติหรือใกล้เคียงปกติในการประเมินของเจ้าของหลังจากการรักษาประมาณ 4 สัปดาห์ ความสำคัญของการรักษาเป็นเวลาอย่างน้อย 6 สัปดาห์อยู่ที่การติดตามผลการตรวจเลือดหลายค่า ได้แก่ เซลล์เม็ดเลือดขาวทั้งหมด, โปรตีนในซีรั่มทั้งหมด, ซีรั่มโกลบูลิน, ซีรั่มอัลบูมิน และอัตราส่วน A:G
4.3 ตัวบ่งชี้การตอบสนองต่อการรักษาที่น่าพอใจ
4.3.1 น้ำหนัก
การวัดประสิทธิภาพการรักษาในระยะยาวที่ง่ายที่สุดคือน้ำหนักตัว ในการทดลองนี้พบว่าแมว 11 ตัวจากทั้งหมด 14 ตัวมีน้ำหนักเพิ่มขึ้น (79%) การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักของแมวก่อนการรักษาและหลังการรักษาสามารถสังเกตได้ในตารางที่ 2
| Wetght (Pre-treatment) | Weight (Post-treatment) |
MT008 | 1.6 | 2.2 |
MT011 | 2 | 2.6 |
MT015 | 2.9 | 3.35 |
MT016 | 5.8 | 5.8 |
MT017 | 2.8 | 3.1 |
MT018 | 3.4 | 3.9 |
MT019 | 4.1 | 4.4 |
MT021 | 4.2 | 3.78 |
MT022 | 3.2 | 2.7 |
MT023 | 4.2 | 4.5 |
MT024 | 5.8 | 5.9 |
MT026 | 1.4 | 3 |
MT028 | 1.4 | 2.3 |
MT034 | 2.9 | 3 |
ตารางที่ 2: น้ำหนักของน้องแมวที่ได้รับการรักษาด้วย Monulpiravir จนจบคอร์ส
4.3.2 ซีรั่มโปรตีน
แมวที่มี FIP มักมีความเข้มข้นของโปรตีนในซีรัมสูงกว่าปกติ มีโกลบูลินในซีรั่มสูง ระดับอัลบูมินในซีรั่มต่ำ และอัตราส่วน A:G ต่ำ ในการทดลองนี้ แมว 10 ใน 14 ตัวที่เสร็จสิ้นการรักษาได้ผ่านการตรวจเลือดตามที่กำหนดแล้ว ค่าโปรตีนในซีรั่มของแมวเหล่านี้แสดงการปรับปรุงและค่อยๆ เข้าสู่ระดับปกติหลังจากการรักษาอย่างน้อย 2 ระยะ (60 วัน)
| a/g ratio pre-treatment | a/g ratio post-treatment | Globulin pre-treatment | Globulin post-treatment |
MT017 | 0.4 | 0.4 | 53 | 50 |
MT018 | 0.4 | 0.63 | 58 | 39 |
MT022 | 0.8 | 0.8 | 43 | 41 |
MT024 | 0.4 | 0.5 | 76 | 69 |
MT016 | 0.5 | 0.5 | 50 | 48 |
MT019 | 0.5 | 0.8 | 51 | 43 |
MT023 | 0.4 | 0.4 | 60 | 60 |
MT011 | 0.8 | 0.9 | 40 | 34 |
MT026 | 0.5 | 0.6 | 54 | 44 |
MT034 | 0.4 | 0.5 | 72 | 55 |
ตารางที่ 3: ค่า Globulin และ Albumin ของน้องแมวทั้ง 10 ตัวที่รักษาจบคอร์ส
4.3.3 ผลข้างเคียง
สังเกตได้ในระหว่างการรักษาเกือบ 43% ของแมวในการทดลอง (6 จาก 14) เบื่ออาหารในระหว่างการรักษา ผลที่ได้จะมีความสำคัญมากขึ้นหากน้องแมวทานยาในแคปซุลหมดหรือผสมกับอาหารเปียก ความขมของมอลนูพิราเวียร์อาจทำให้แมวเบื่ออาหาร ดังนั้น ขอแนะนำให้เจ้าของแมวให้อาหารทั้งแคปซูลโดยตรงเพื่อช่วยให้แมวฟื้นความอยากอาหารในระหว่างการรักษาด้วยยาโมลนูพิราเวียร์
5. สรุป
การทดลองทางคลินิกได้แสดงให้เห็นว่าโมลนูพิราเวียร์เป็นตัวเลือกการรักษาที่ได้ผลแต่ด้อยประสิทธิภาพสำหรับโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบติดเชื้อในแมว (FIP) แบบเปียกและแบบแห้ง สำหรับแมว FIP บางกลุ่ม อย่างไรก็ตาม Molnupiravir เป็นการรักษา FIP ทางเลือกที่ถูกต้อง โดยที่ GS-441524 ไม่สามารถจับการจำลองแบบของ FIPV ได้ สามารถใช้ Molnupiravir เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ GS-441524 เพื่อรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบจากการติดเชื้อในแมว ควรมีการศึกษาเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อเซลล์ของโมลนูพิราเวียร์ เพื่อจัดทำแนวทางความปลอดภัยสำหรับการใช้ยาโมลนูพิราเวียร์ในเชิงพาณิชย์ในการรักษาโรค FIP ในอนาคต
Reference:
Pedersen, NC., and Jacque, N. (2021). Alternative treatments for cats with FIP and natural or acquired resistance to GS-441524.
Pedersen, NC., Perron M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M., and Liu, H. (2019). Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281.
Appendix
Figure A
Figure B
Figure C
Published by: Research Team of basmifipthailnd.com for the advancement of FIP treatment. For questions regarding this study please us on our website, or call at at +1 (646) 653-2654, or email us at th@basmifip.com
Keywords: Feline infectious peritonitis, FIP, GS-441524, Molnupiravir, Remdisivir, FIP treatment, FIP cats.