งานวิจัยทางคลินิก: เรื่องการใช้ Molnupiravir ในการรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบในแมว (FIP)

1. วัตถุประสงค์

เป้าหมายของการศึกษาวิจัยทางคลินิกนี้เพื่อตรวจสอบความปลอดภัย และประสิทธิภาพในการใช้ Molnupiravir เพื่อรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบในแมว (FIP) ในรายงานนี้เราจะนำเสนอถึงวิธีการในการศึกษาวิจัย, ข้อมูลคลินิกวิจัยในการรักษาจริง, และข้อสรุปของประสิทธิภาพในการใช้ Molnupiravir ด้วยยาแบบทานในการรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบ (FIP) ในงานวิจัยนี้

2. บทนำ

มีรายงานเพิ่มขึ้นเรื่อยๆทั่วโลก ตั้งแต่ปี 2019 เกี่ยวกับภาวะการดื้อยา GS-441524 ในการรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบในแมว (FIP) โดยเฉพาะในน้องแมวที่เป็น FIP ระบบประสาท

ปัจจุบันภาวการณ์ดื้อยาสามารถแก้ไขได้เพียง 2 วิธี ดังนี้:

1) เพิ่มปริมาณโดสยา GS-441524 ขึ้นเรื่อยๆ ไปจนถึงระดับของเหลวในร่างกายที่สามารถรักษาได้ และพ้นภาวการณ์ดื้อยา

2) สามารถแก้ไขได้ด้วย ใช้ยาปฏิชีวนะอื่นที่มีกลไกในการต้านไวรัส FIP ไม่ว่าจะเป็นยาปฏิชีวนะในการรักษาอย่างเดียวเลย หรือว่าใช้ร่วมกับ GS-441524

ในปัจจุบัน วิธีการที่ 1 เป็นที่นิยมเลือกใช้ในการรักษามากที่สุด และได้ประสิทธิภาพมากกว่า อย่างไรก็ตาม ภาวการณ์ดื้อยานี้อาจมีโอกาสสูงที่จะต้องปรับเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ และเป็นการเพิ่มภาระค่าใช้จ่ายให้กับเจ้าของ รวมไปถึงความเจ็บที่เพิ่มจนมากเกินไปสำหรับน้องแมว

ในกรณีเหล่านี้ เราจึงได้ทำการศึกษาวิจัยทางเลือกในการรักษาอื่นเพิ่มเติม สาเหตุที่เราเลือก Molnupiravir มาวิจัยในครั้งนี้เพราะ เป็นที่นิยมและจัดจำหน่ายเชิงพาณิชย์ในการรักษาทางเลือกที่มีประสิทธิภาพ และเป็นอาหารเสริมสำหรับ GS-441524

Monulpiravir เป็น Isopropylester โปร-ดรักของอนุพันธ์ของ เอ็น4-ไฮดรอกซีไซติดีน (N4-hydroxycytidine) ซึ่งสามารถยับยั้งการแพร่กระจายของไวรัส FIP โดยการรวมเข้ากับจีโนมของไวรัส RNA นำไปสู่การสะสมไวรัสกลายพันธุ์ หรือ viral error catastrophe ซึ่งทำให้ไวรัส FIP เปลี่ยนเป็นสายพันธุ์ไม่เป็นอันตรายต่อแมวในที่สุด

Beta-d-N4-hydroxycytidine ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ใน Molnupiravir มีอยู่ 2 รูปแบบคือ tautomers ในรูปแบบหนึ่ง ทำหน้าที่เป็นไซทิดีนด้วยพันธะเดี่ยวระหว่างคาร์บอนกับหมู่ N-OH ในอีกรูปแบบหนึ่งซึ่งเลียนแบบยูริดีน จะมีออกซีมที่มีพันธะคู่ระหว่างคาร์บอนกับหมู่ N-OH ในการปรากฏตัวของ beta-d-N4-hydroxycytidine RNA polymerase ที่ขึ้นกับ RNA ของไวรัสจะอ่านว่าเป็น uridine แทน cytidine และใส่ adenosine แทน guanosine การสลับไปมาระหว่างรูปแบบทำให้เกิดความไม่สอดคล้องกันระหว่างการถอดความ ซึ่งส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์จำนวนมากในจีโนมของไวรัสและการหยุดจำลองแบบของไวรัส

ปริมาณความเข้มข้น 40 มิลลิกรัม (7.4 มิลลิลิตร) - 1 ขวด

Buy Now

3. วิธีการทดลอง

เราได้ทำการทดลองนี้ในแมวที่พบเชื้อ FIP จำนวนทั้งหมด 34 ตัว โดยมีอายุตั้งแต่ 5-96 เดือน

ในจำนวนแมวทั้ง 34 ตัวนี้ มีน้องแมว 21 ตัว (คิดเป็น 62%) มีการกำเริบของโรค และอีก 12 ตัว เป็นน้องแมวที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น FIP ในน้องแมวทั้งหมดนี้ได้รับการวินิจฉัยโรคทั้งสองรูปแบบคือ แบบแห้ง และแบบเปียก โดยน้องแมว 12 ตัวในการทดลองมีอาการทางระบบตา และระบบประสาท เนื่องจากการใช้ยาที่ไม่ได้รับการควบคุมดูแล จากกลุ่มคนขายยาไม่มีจริยธรรม

ปริมาณการให้ยา Molnupiravir ในการทดลองทางคลินิกนี้คือ

FIP แบบไม่ขึ้นตาและระบบประสาท: 10mg/kg PO SID [ให้ยาแบบทานวันละหนึ่งครั้ง]

FIP แบบขึ้นตาและระบบประสาท: 20mg/kg PO SID [ให้ยาแบบทานวันละหนึ่งครั้ง]

การทดลองแบ่งออกเป็น 3 ระยะในการป้อนยา โดยในแต่ละระยะใช้เวลาทั้งหมด 30 วัน โดยจะตรวจเลือดทุก 30 วันหลังครบระยะการรักษาในแต่ละระยะ ในรายงานการวิจัยนี้ เราจะสรุปผลลัพธ์การรักษาด้วย Molnupiravir

ตารางที่ 1 แบ่งประเภทการรักษาตามกลุ่มอาการของน้องแมวแต่ละตัว โดยในแต่ละตัวจะได้รับปริมาณยาในปริมาณที่แตกต่างกันตามน้ำหนัก แล้วกลุ่มอาการ โดยก่อนทำการรักษา น้องแมวทุกตัวต้องทำการตรวจเลือดก่อน และจำเป็นต้องตรวจเลือดอีกครั้งหลังได้รับการรักษาครบ 30 วัน เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงต่อไป

	Cat's Age	Cat's Weight (Kg)	FIP Type	Status	Start of treatment
MT001	4	3.7	Neurological	Relapse	June 2022
MT002	2	3	Neurological	Relapse	June 2022
MT003	2	0.74	Wet	New FIP Case	July 2022
MT004	9	2.5	Wet	New FIP Case	July 2022
MT005	1	4	Ocular & Neurological	Relapse	July 2022
MT006	2	4.3	Wet	Not responding/ Slow progress to GS treatment	July 2022
MT007	3	3.8	Neurological	Not responding/ Slow progress to GS treatment	July 2022
MT008	4	1.6	Dry	New FIP Case	July 2022
MT009	5	2.2	Wet	New FIP Case	August 2022
MT010	11	5.8	Wet	Not responding/ Slow progress to GS treatment	August 2022
MT011	2	4.1	Neurological	Relapse	August 2022
MT012	10	1.8	Neurological	New FIP Case	August 2022
MT013	2	3.8	Wet	New FIP Case	August 2022
MT014	2	2.9	Dry	New FIP Case	August 2022
MT015	3.5	2.9	Ocular & Neurological	Relapse	August 2022

MT016	5	5.8	Dry	Not responding/ Slow progress to GS treatment	August 2022
MT017	2	2.8	Wet	Not responding/ Slow progress to GS treatment	August 2022
MT018	2	3.4	Wet	Relapse	August 2022
MT019	2	4.1	Dry	Relapse	August 2022
MT020	1	4.9	Wet	New FIP Case	August 2022
MT021	2	4.2	Neurological	Relapse	August 2022
MT022	3	3.2	Wet	Relapse	August 2022
MT023	2.9	4.2	Wet	New FIP Case	August 2022
MT024	4	5.8	Wet	Not responding/ Slow progress to GS treatment	August 2022
MT025	1.5	3.4	Neurological	Not responding/ Slow progress to GS treatment	August 2022
MT026	1	1.4	Neurological	New FIP Case	August 2022
MT027	2	2	Neurological	Relapse	August 2022
MT028	2	1.4	Wet	Relapse	August 2022
MT029	4	0.5	Dry	New FIP Case	August 2022
MT030	2	4.9	Dry	Not responding/ Slow progress to GS treatment	August 2022
MT031	2	5	Wet	Not responding/ Slow progress to GS treatment	September 2022

MT032	9	4	Dry	New FIP Case	September 2022
MT033	9	5.4	Wet	New FIP Case	September 2022
MT034	1	2.9	Neurological	New FIP Case	September 2022

ตารางที่ 1-3: จำนวนแมวทั้งหมดที่เข้าร่วมการรักษาด้วย Monulpiravir

4. ผลลัพธ์ และ บทวิเคราะห์

4.1 น้องแมวที่ยังรักษาอยู่

ระหว่างทดลองการรักษา เจ้าของแมวจำนวน 16 ราย ตัดสินใจหยุดการรักษาด้วย Molnupiravir เนื่องด้วยสาเหตุหลายประการ ในจำนวนนี้ เจ้าของน้องแมวจำนวน 12 ราย ตัดสินใจยุติการรักษา เนื่องจากน้องแมวไม่มีอาการคืบหน้าหลังจากใช้ Monulpiravir (Figure A & B) และในจำนวนหนึ่งศูนย์เสียน้องแมวระหว่างการรักษาด้วย Monulpiravir (Figure C); เจ้าของน้องแมว 2 รายได้ตัดสินใจยุติการรักษา ภายในระยะเวลา 2 สัปดาห์ เพราะไม่เห็นน้องแมวมีอาการดีขึ้นเช่นกัน; เจ้าของน้องแมว 1 รายยุติการรักษา เนื่องจากน้องแมวมีปัญหาไต และในจำนวนนี้เจ้าของน้องแมว 1 รายตัดสืนใจยุติการรักษา โดยไม่แจ้งรายละเอียด

ปริมาณความเข้มข้น 30 มิลลิกรัม (7.4 มิลลิลิตร) - 1 ขวด

Buy Now

4.2 ผลการรักษา

จากแมว 18 ตัวที่ทำการทดลองต่อเนื่อง มีแมวสามตัวเสียชีวิต (MT001, MT007) หรือถูกการุณยฆาต (MT033) ภายในสัปดาห์แรกของการรักษาเนื่องจากโรคร้ายแรงและภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ และตัวที่สี่ (MT005) เสียชีวิตหลังการรักษา 4 สัปดาห์เนื่องจาก สันนิษฐานว่าไม่เกี่ยวกับโรคตา แมวที่เหลืออีก 14 ตัวยังคงรักษาตามขั้นตอนที่วางแผนไว้ แมวทั้ง 14 ตัวยังคงมีสุขภาพดี ณ เวลาที่เผยแพร่นี้ (ธันวาคม 2565) หลังจากการรักษาอย่างน้อย 2 ระยะ

การตอบสนองทางคลินิกของแมว 14 ตัวที่เสร็จสิ้นการรักษานั้นน่าทึ่งมากในช่วงสองสามวันแรก จากนั้นความคืบหน้าก็หยุดนิ่งเมื่อการรักษาดำเนินไป แมวกลับมามีระดับกิจกรรมอีกครั้งเมื่อการรักษาเริ่มต้นขึ้น แต่ไม่ได้แสดงความอยากอาหารที่ดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด เชื่อกันว่าเกิดจากความขมของมอลนูพิราเวียร์ที่ทำให้แมว FIP ที่กำลังรักษาอยู่ไม่สมประกอบ สำหรับแมวที่มี FIP พรั่งพรู ของเหลวในช่องท้องจะหายไปในช่วง 1-2 สัปดาห์ แมวที่มีอาการหายใจลำบาก (MT018, MT022) ตอบสนองต่อการรักษาอย่างรวดเร็วและไม่ปรากฏอีกต่อไปหลังจาก 5-7 วันของการรักษา สัญญาณของโรคตา (MT015 และ MT005) หายไปใน 3-6 วัน

แมวทั้ง 14 ตัวมีลักษณะภายนอกปกติหรือใกล้เคียงปกติในการประเมินของเจ้าของหลังจากการรักษาประมาณ 4 สัปดาห์ ความสำคัญของการรักษาเป็นเวลาอย่างน้อย 6 สัปดาห์อยู่ที่การติดตามผลการตรวจเลือดหลายค่า ได้แก่ เซลล์เม็ดเลือดขาวทั้งหมด, โปรตีนในซีรั่มทั้งหมด, ซีรั่มโกลบูลิน, ซีรั่มอัลบูมิน และอัตราส่วน A:G

4.3 ตัวบ่งชี้การตอบสนองต่อการรักษาที่น่าพอใจ

4.3.1 น้ำหนัก

การวัดประสิทธิภาพการรักษาในระยะยาวที่ง่ายที่สุดคือน้ำหนักตัว ในการทดลองนี้พบว่าแมว 11 ตัวจากทั้งหมด 14 ตัวมีน้ำหนักเพิ่มขึ้น (79%) การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักของแมวก่อนการรักษาและหลังการรักษาสามารถสังเกตได้ในตารางที่ 2

	Wetght (Pre-treatment)	Weight (Post-treatment)
MT008	1.6	2.2
MT011	2	2.6
MT015	2.9	3.35
MT016	5.8	5.8
MT017	2.8	3.1
MT018	3.4	3.9
MT019	4.1	4.4
MT021	4.2	3.78
MT022	3.2	2.7
MT023	4.2	4.5
MT024	5.8	5.9
MT026	1.4	3
MT028	1.4	2.3
MT034	2.9	3

ตารางที่ 2: ​น้ำหนักของน้องแมวที่ได้รับการรักษาด้วย Monulpiravir จนจบคอร์ส

4.3.2 ซีรั่มโปรตีน

แมวที่มี FIP มักมีความเข้มข้นของโปรตีนในซีรัมสูงกว่าปกติ มีโกลบูลินในซีรั่มสูง ระดับอัลบูมินในซีรั่มต่ำ และอัตราส่วน A:G ต่ำ ในการทดลองนี้ แมว 10 ใน 14 ตัวที่เสร็จสิ้นการรักษาได้ผ่านการตรวจเลือดตามที่กำหนดแล้ว ค่าโปรตีนในซีรั่มของแมวเหล่านี้แสดงการปรับปรุงและค่อยๆ เข้าสู่ระดับปกติหลังจากการรักษาอย่างน้อย 2 ระยะ (60 วัน)

	a/g ratio pre-treatment	a/g ratio post-treatment	Globulin pre-treatment	Globulin post-treatment
MT017	0.4	0.4	53	50
MT018	0.4	0.63	58	39
MT022	0.8	0.8	43	41
MT024	0.4	0.5	76	69
MT016	0.5	0.5	50	48
MT019	0.5	0.8	51	43
MT023	0.4	0.4	60	60
MT011	0.8	0.9	40	34
MT026	0.5	0.6	54	44
MT034	0.4	0.5	72	55

ตารางที่ 3: ค่า Globulin และ Albumin ของน้องแมวทั้ง 10 ตัวที่รักษาจบคอร์ส

4.3.3 ผลข้างเคียง

สังเกตได้ในระหว่างการรักษาเกือบ 43% ของแมวในการทดลอง (6 จาก 14) เบื่ออาหารในระหว่างการรักษา ผลที่ได้จะมีความสำคัญมากขึ้นหากน้องแมวทานยาในแคปซุลหมดหรือผสมกับอาหารเปียก ความขมของมอลนูพิราเวียร์อาจทำให้แมวเบื่ออาหาร ดังนั้น ขอแนะนำให้เจ้าของแมวให้อาหารทั้งแคปซูลโดยตรงเพื่อช่วยให้แมวฟื้นความอยากอาหารในระหว่างการรักษาด้วยยาโมลนูพิราเวียร์

5. สรุป

การทดลองทางคลินิกได้แสดงให้เห็นว่าโมลนูพิราเวียร์เป็นตัวเลือกการรักษาที่ได้ผลแต่ด้อยประสิทธิภาพสำหรับโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบติดเชื้อในแมว (FIP) แบบเปียกและแบบแห้ง สำหรับแมว FIP บางกลุ่ม อย่างไรก็ตาม Molnupiravir เป็นการรักษา FIP ทางเลือกที่ถูกต้อง โดยที่ GS-441524 ไม่สามารถจับการจำลองแบบของ FIPV ได้ สามารถใช้ Molnupiravir เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ GS-441524 เพื่อรักษาโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบจากการติดเชื้อในแมว ควรมีการศึกษาเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อเซลล์ของโมลนูพิราเวียร์ เพื่อจัดทำแนวทางความปลอดภัยสำหรับการใช้ยาโมลนูพิราเวียร์ในเชิงพาณิชย์ในการรักษาโรค FIP ในอนาคต

Antiviral แบบแคปซูล สำหรับแมวน้ำหนัก 2.5-3.99 กก.

Buy Now

Reference:

Pedersen, NC., and Jacque, N. (2021). Alternative treatments for cats with FIP and natural or acquired resistance to GS-441524.

Pedersen, NC., Perron M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M., and Liu, H. (2019). Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281.

Pedersen, NC. (2021). The long history of beta-d-n4-hyroxycytidine and its modern application to treatment of covid019 in people and FIP in cats.

Appendix

Figure A

Figure B

Figure C

Published by: Research Team of basmifipthailnd.com for the advancement of FIP treatment. For questions regarding this study please us on our website, or call at at ‭+1 (646) 653-2654‬, or email us at th@basmifip.com

Antiviral แบบแคปซูล สำหรับแมวน้ำหนักมากกว่า 4 กก.

Buy Now

Keywords: Feline infectious peritonitis, FIP, GS-441524, Molnupiravir, Remdisivir, FIP treatment, FIP cats.